In uno studio su un POCT per i neutrofili, quattro lotti hanno mostrato bias e frequenze di allerta differenti. Il controllo di qualità può passare mentre il risultato del paziente cambia: per questo il nuovo lotto va governato prima di entrare nella rete
Due confezioni hanno lo stesso nome, la stessa destinazione d’uso e la stessa data di scadenza ancora lontana.
Cambia una riga piccola: lotto.
Per chi apre la scatola può sembrare un dettaglio logistico. Per il risultato è una nuova variabile analitica.
Un lotto diverso può contenere materie prime, anticorpi, calibratori o componenti biologici prodotti in un ciclo differente. Il fabbricante deve controllarne la conformità. Ma la liberazione industriale del lotto e l’accettazione nel sistema che lo userà rispondono a domande diverse.
La prima chiede se il prodotto soddisfi le specifiche dichiarate. La seconda deve chiedere se, su quei pazienti, con quei dispositivi e vicino a quelle soglie cliniche, il passaggio dal vecchio al nuovo lotto conservi risultati sufficientemente comparabili.
Nel POCT questa verifica è più difficile proprio perché la scatola nuova può essere distribuita nello stesso giorno a farmacie, ambulatori, reparti, Case della comunità e domicili. Se emerge uno scostamento, non basta trovarlo: bisogna sapere dove il lotto è arrivato, quali risultati ha generato e quali decisioni potrebbe avere influenzato.
Quattro lotti, quattro comportamenti
Un lavoro pubblicato nel 2025 su Clinical Biochemistry ha studiato un dispositivo point-of-care basato su immagini per la conta assoluta dei neutrofili su sangue capillare, utilizzato nel monitoraggio di persone trattate con clozapina.
Il contesto è clinicamente delicato. La clozapina può essere molto efficace nella schizofrenia resistente, ma richiede il monitoraggio dei neutrofili per il rischio di neutropenia grave. Nel sistema analizzato, il risultato veniva classificato dal fabbricante in tre fasce: verde da 2,0 × 10⁹/L in su, gialla tra 1,5 e 1,9 × 10⁹/L, rossa sotto 1,5 × 10⁹/L.
Gli autori hanno esaminato retrospettivamente 522 risultati ottenuti in tredici mesi con quattro lotti.
La quota di risultati gialli variava dal 4,4% al 10,1%; quella dei rossi dal 2,2% al 7,8%. Nei confronti con l’analizzatore di laboratorio, la correlazione era elevata — coefficiente di Pearson almeno 0,970 — ma il POCT mostrava un bias negativo per i neutrofili che cambiava tra i lotti, da −0,80 a −0,53 × 10⁹/L.
Il lotto con il bias più ampio produceva anche la maggiore frequenza di allarmi rossi e di ripetizioni. Tra 31 pazienti sottoposti a ripetizione, il 65% cambiava classificazione.
Quel 65% non significa che due terzi di tutti i 522 risultati fossero sbagliati. Le 31 ripetizioni non rappresentano un campione casuale dell’intera popolazione e possono essere state richieste proprio nei casi più problematici. Lo studio è retrospettivo, riguarda un singolo dispositivo, un contesto specifico e una soglia definita per quel percorso. Non dimostra che ogni POCT o ogni lotto si comporti allo stesso modo.
Mostra però qualcosa di molto concreto: una buona correlazione complessiva non impedisce che una differenza tra lotti sposti persone da una fascia decisionale all’altra.
Il controllo passa. Il campione del paziente può raccontare altro
La reazione istintiva è semplice: basta eseguire il controllo di qualità interno sul nuovo lotto.
Non sempre basta.
I materiali di controllo possono non comportarsi come i campioni umani. Stabilizzanti, matrice artificiale, processo di preparazione e concentrazione degli analiti possono produrre una risposta diversa quando cambiano reagente o calibratore. È il problema della commutabilità: un materiale è davvero utile a confrontare due condizioni soltanto se imita in modo adeguato il comportamento dei campioni dei pazienti.
Una revisione sulla variazione tra lotti descrive questo fenomeno come una sfida frequente per la continuità dei risultati. Una successiva analisi delle cause della variabilità negli immunodosaggi richiama il ruolo di anticorpi, antigeni, calibratori, materie prime e processi produttivi.
Il controllo interno resta indispensabile: può segnalare instabilità, errori di calibrazione, deterioramento, conservazione inadeguata o variazioni sistematiche. Ma un controllo accettabile non prova da solo che il nuovo lotto produca risultati comparabili su campioni reali, soprattutto vicino a una soglia clinica.
Il contrario è altrettanto importante. Uno spostamento del controllo non dimostra automaticamente che i risultati dei pazienti siano diventati inaffidabili. La non commutabilità può far cambiare il materiale di controllo più dei campioni umani.
Per decidere, quindi, non serve soltanto chiedere se il controllo sia dentro i limiti. Serve capire che cosa è cambiato, su quale materiale e con quale possibile effetto clinico.
La guida non propone un numero magico
La linea guida CLSI EP26, seconda edizione, pubblicata nel 2022, propone un protocollo per valutare l’accettabilità di un nuovo lotto con campioni dei pazienti e individuare differenze clinicamente rilevanti.
Il metodo separa due momenti.
Nel primo si costruisce in anticipo il piano per ciascun analita: differenza massima clinicamente accettabile, rischio tollerato di non rilevare un lotto problematico, imprecisione del metodo, concentrazioni da esplorare e regole di accettazione.
Nel secondo si applica quel piano a ogni nuovo lotto. L’obiettivo è rendere la verifica rapida senza trasformarla in un gesto simbolico.
La stessa CLSI avverte che non esiste un unico protocollo valido per tutte le misurazioni. EP26 è pensata per procedure quantitative o continue. I principi possono aiutare anche quando un valore continuo viene convertito in positivo o negativo attraverso un cutoff, ma la guida non è destinata ai test esclusivamente qualitativi o semiquantitativi. Alcuni metodi, inoltre, richiedono strategie specifiche perché la variazione tra reagenti è attesa e incorporata nel loro uso clinico.
Questo punto è decisivo nel territorio. Applicare sempre “tre campioni e un controllo” non è un piano di verifica: è una quantità senza una domanda statistica e clinica.
Per un test quantitativo può essere essenziale concentrare i campioni intorno alla soglia che cambia una decisione. Per un test qualitativo servono materiali e campioni vicini al cutoff, inclusi positivi deboli e interferenti pertinenti. Per un sistema a cartuccia monouso bisogna considerare se il lotto riguarda la cartuccia, il calibratore incorporato, il controllo o più componenti insieme.
Il lotto non è soltanto una caratteristica del prodotto
Il Regolamento (UE) 2017/746 attribuisce al fabbricante responsabilità sulla sicurezza, sulle prestazioni, sulla stabilità, sulla gestione del rischio e sulla tracciabilità del dispositivo. Il sistema qualità e la sorveglianza post-commercializzazione devono permettere di individuare e gestire problemi che emergono dopo l’immissione sul mercato.
Da questo non discende che l’utilizzatore debba duplicare la valutazione di conformità o “riautorizzare” ogni lotto. Sarebbe una lettura scorretta.
La verifica locale ha un altro scopo: dimostrare che il passaggio operativo tra due lotti non introduca una discontinuità clinicamente inaccettabile nel processo reale. È una responsabilità di qualità del servizio, coerente con la ISO 15189:2022 per i laboratori medici e con il governo del POCT, non una seconda marcatura CE.
Anche qui occorre distinguere il fatto dall’interpretazione.
Il fatto è che il fabbricante deve rilasciare un prodotto conforme e tracciabile e che la letteratura documenta differenze tra lotti capaci di modificare risultati e classificazioni.
L’interpretazione organizzativa è che una rete POCT debba costruire controlli proporzionati al rischio prima di distribuire un lotto nuovo.
La mia opinione è che, quando il risultato governa una terapia, un invio urgente o un accesso a un percorso, introdurre simultaneamente un lotto in decine di sedi senza una liberazione centralizzata equivalga a cambiare una parte del metodo senza sapere ancora come si comporterà.
Una scatola può attraversare tutta la rete in poche ore
Nel laboratorio centrale il nuovo lotto può essere trattenuto, confrontato con quello in uso e liberato da personale dedicato.
Nel POCT la logistica è più frammentata. Una farmacia apre una confezione appena consegnata. Un reparto sostituisce le cartucce durante il turno notturno. Un ambulatorio riceve un lotto diverso perché il magazzino locale ha terminato quello precedente. Un dispositivo accetta automaticamente il nuovo codice a barre. Un altro richiede l’inserimento manuale.
Il rischio cresce quando:
- il lotto viene distribuito prima della verifica;
- il codice non viene acquisito automaticamente e può essere trascritto male;
- più lotti restano aperti contemporaneamente senza sapere quale sia stato usato;
- la verifica viene eseguita su un solo strumento ma la rete comprende configurazioni, firmware o condizioni differenti;
- non esiste una scorta sufficiente del lotto precedente per il confronto;
- il middleware registra il risultato ma non conserva il lotto associato;
- un’anomalia viene notata da una sede e non condivisa con le altre;
- la sostituzione urgente aggira il processo ordinario di liberazione.
In una rete connessa il codice lotto dovrebbe diventare un vero oggetto di governance: ricevuto, messo in quarantena, verificato, approvato, distribuito, monitorato e, se necessario, bloccato.
Come dovrebbe funzionare la liberazione di un nuovo lotto
Un processo proporzionato può essere costruito in otto passaggi.
- Valutare il rischio clinico. Quale decisione dipende dal risultato? Esistono soglie nette? Un piccolo bias può cambiare terapia, conferma, invio o frequenza del monitoraggio?
- Definire prima i criteri. Differenza accettabile, concentrazioni, numero e tipo di campioni, regola statistica e responsabile dell’approvazione devono essere stabiliti prima di vedere i dati del nuovo lotto.
- Confrontare vecchio e nuovo lotto. Quando possibile, gli stessi campioni devono essere misurati in condizioni controllate su entrambi, includendo valori vicini ai punti decisionali e non soltanto la parte centrale dell’intervallo.
- Usare materiali adeguati. Controlli commerciali, campioni residui, pool e materiali di verifica hanno proprietà diverse. La scelta deve considerare commutabilità, stabilità, biosicurezza e rappresentatività.
- Documentare tutto il sistema. Lotto, dispositivo, versione software, calibratore, controllo, operatore, data, conservazione, risultati grezzi, calcoli, criteri e decisione finale.
- Liberare centralmente. Il middleware può impedire l’uso clinico di un lotto non approvato o limitarlo a una sede pilota. L’eccezione d’urgenza deve essere visibile e motivata.
- Sorvegliare dopo il rilascio. Frequenza di ripetizioni, distribuzione dei risultati, tassi di positività, allarmi, confronti con il laboratorio e reclami possono rivelare un problema non emerso nei pochi campioni iniziali.
- Preparare il richiamo interno. Se il lotto viene bloccato, la rete deve identificare sedi, scorte e risultati prodotti, valutare l’impatto clinico e decidere se servano comunicazioni, ripetizioni o correzioni.
Il piano non deve essere identico per glicemia, INR, emogas, troponina, test antigenico o conta cellulare. Deve essere difendibile per ciascuno.
L’indicatore più utile può comparire dopo la verifica
Una verifica iniziale usa inevitabilmente pochi campioni rispetto alla routine. Per questo la sorveglianza successiva non è un ripiego, ma una seconda barriera.
Il caso dei neutrofili mostra indicatori particolarmente istruttivi: quota di allarmi gialli e rossi, ripetizioni, riclassificazioni e bias rispetto al laboratorio. Un nuovo lotto che aumenta improvvisamente uno di questi segnali non è automaticamente difettoso; possono essere cambiate popolazione, stagione, percorso o comportamento degli operatori. Ma il cambiamento merita un’analisi.
La rete dovrebbe poter stratificare gli indicatori per lotto senza perdere il contesto. Se il numero di positivi sale, bisogna distinguere un’epidemia da un cambio di reagente. Se i valori critici aumentano, bisogna distinguere una popolazione più grave da uno scostamento analitico. Se crescono le ripetizioni, bisogna capire se il problema è il campione, l’operatore, lo strumento o il lotto.
Questa è la funzione del dato aggregato: non sostituire il giudizio, ma rendere visibile ciò che una singola cartuccia non può raccontare.
Industria, laboratorio e territorio nello stesso passaggio
Il fabbricante vede produzione, criteri di rilascio, segnalazioni internazionali e tendenze tra clienti. Il laboratorio vede distribuzioni, comparazioni, controlli e conseguenze cliniche. Gli operatori territoriali vedono campioni difficili, ripetizioni, messaggi sul display e reazioni dei pazienti.
Nessuno possiede da solo l’intera evidenza.
L’industria dovrebbe rendere semplice la cattura del lotto, trasparente la combinazione tra cartuccia, calibratore e software e rapido il blocco selettivo. Il laboratorio e il biologo devono tradurre il rischio clinico in criteri analitici. Farmacisti, infermieri e medici devono segnalare cambiamenti inattesi senza ridurli a “problemi della macchina”. La formazione deve insegnare che il lotto non è una riga da copiare, ma la chiave che collega il risultato alla sua origine.
Il POCT è un ecosistema, non una semplice macchina. Un lotto nuovo modifica una delle sue componenti e può attraversare l’intera rete prima che qualcuno riconosca il segnale.
Le due scatole sul banco sembrano uguali. La qualità comincia quando il sistema accetta di doverlo dimostrare.
Quando domani arriverà un lotto nuovo, chi avrà l’autorità di trattenerlo prima che il primo paziente diventi il campione di verifica involontario?