Il 23 settembre un comitato consultivo della FDA valuterà la domanda di approvazione di Galleri, test ematico di screening multi-tumorale. Nei due studi presentati all’Agenzia, il segnale ha mostrato una specificità superiore al 99% ma una sensibilità complessiva a dodici mesi del 31,6–35,0%. La questione non è soltanto se il test trovi un’anomalia: è se il sistema sappia confermarla, non abbandoni gli screening già raccomandati e accompagni la persona fino a una diagnosi — o fino alla ragionevole esclusione del tumore.
Domani una persona senza sintomi potrebbe ricevere una frase che cambia il peso di ogni ora successiva:
“È stato rilevato un segnale compatibile con un tumore.”
Non è una diagnosi. Non indica necessariamente una massa visibile. Non autorizza una terapia. Eppure, da quel momento, la persona non si sentirà più semplicemente sana.
Il 23 settembre 2026 il Molecular and Clinical Genetics Panel della Food and Drug Administration discuterà la domanda di premarket approval per Galleri, un test su sangue periferico che ricerca pattern di metilazione associati al cancro nel DNA libero circolante. La convocazione ufficiale della FDA descrive un IVD qualitativo, su prescrizione, destinato allo screening multi-tumorale negli adulti di almeno 50 anni e capace, quando rileva un segnale, di indicarne la probabile origine anatomica.
Il comitato esprimerà un parere indipendente ma non vincolante. La FDA prenderà poi la propria decisione.
La domanda più interessante, però, è già scritta nei quesiti sottoposti agli esperti: le prestazioni osservate giustificano davvero la parola “precoce”?
Non è un esame che “diagnostica molti tumori”
Il linguaggio conta, soprattutto quando l’oggetto è uno screening oncologico.
Il test proposto non restituisce il nome definitivo di una malattia. Produce innanzitutto una delle due risposte: Cancer Signal Detected oppure No Cancer Signal Detected. Se il segnale è presente, un secondo classificatore indica una probabile sede di origine; il sistema può inoltre fornire, in alcuni casi, informazioni supplementari sulla biologia del segnale.
Un risultato positivo deve essere seguito da un percorso diagnostico condotto da professionisti qualificati. Un risultato negativo non esclude il cancro e non sostituisce mammografia, screening colorettale, valutazione del polmone nei soggetti eleggibili o gli altri programmi raccomandati.
Queste non sono cautele aggiunte da un commentatore prudente. Sono parte delle indicazioni e delle limitazioni proposte, riportate nel documento tecnico della FDA.
La distinzione è decisiva:
- screening significa identificare, in persone senza sintomi, un segnale che merita approfondimento;
- diagnosi significa stabilire se la malattia esiste, di quale tumore si tratta e con quali caratteristiche;
- localizzazione predetta significa orientare il percorso, non sostituire imaging, endoscopia, anatomia patologica o altre conferme;
- negativo significa che il segnale non è stato rilevato entro i limiti del metodo, non che il rischio oncologico sia diventato zero.
L’Organizzazione mondiale della sanità ricorda che ogni programma di screening è un processo complesso: a un’anomalia deve seguire la diagnosi definitiva e, se il tumore è confermato, l’accesso tempestivo al trattamento. Il test è soltanto il primo passaggio visibile.
I numeri che spiegano la discussione
La sintesi FDA presenta due studi fondamentali: PATHFINDER 2, condotto in Nord America, e NHS-Galleri, studio randomizzato svolto nel Regno Unito.
Nei campioni analizzati con il dispositivo candidato all’approvazione, la sensibilità di episodio a dodici mesi è risultata:
- 35,0% in PATHFINDER 2;
- 31,6% in NHS-Galleri.
In termini semplici ma necessariamente prudenti, il test ha rilevato un segnale in circa un terzo delle persone che hanno ricevuto una diagnosi di cancro entro i dodici mesi considerati dall’analisi.
Non è corretto trasformare questa misura in una sensibilità assoluta “al momento del prelievo”. La stessa FDA sottolinea che, per i tumori non rilevati, non è noto con certezza quale fosse lo stato reale della malattia il giorno del test. Un tumore diagnosticato mesi dopo potrebbe non avere ancora rilasciato un segnale misurabile. Esiste inoltre un possibile bias quando lo stadio dei tumori non rilevati viene definito soltanto alla successiva presentazione clinica.
La specificità è stata molto elevata:
- 99,85% in PATHFINDER 2;
- 99,74% in NHS-Galleri.
Il valore predittivo positivo era 77,0% nel primo studio e 66,2% nel secondo. L’accuratezza della previsione della sede d’origine, fra i veri positivi, era rispettivamente 94,3% e 91,9%.
Sono dati importanti. Non raccontano però tutta la storia.
La sensibilità variava molto tra tumori e stadi. Nell’analisi NHS-Galleri era 13,6% per i tumori in stadio I, 34,4% in stadio II, 44,3% in stadio III e 60,0% in stadio IV. Per alcuni tumori le stime erano promettenti; per altri, come mammella e prostata, risultavano sensibilmente più basse. I numeri piccoli in diverse sottocategorie producevano intervalli di confidenza ampi.
Ecco perché la FDA chiede al panel se sia scientificamente corretto usare “early detection” per l’intera indicazione, soltanto per alcuni tumori oppure senza quella qualificazione.
Alta specificità non significa conseguenze trascurabili
Una specificità superiore al 99% può sembrare sufficiente a chiudere il problema dei falsi positivi. In uno screening rivolto a milioni di persone, anche una frazione molto piccola diventa però un numero concreto di telefonate, visite, TAC, PET, endoscopie, biopsie e settimane di incertezza.
PATHFINDER 2 mostra che cosa accade dopo il segnale.
La valutazione prospettica della sicurezza fu condotta con MCED-V2, una versione investigazionale precedente rispetto al test candidato all’approvazione. Fra 218 partecipanti con segnale rilevato, 128 ricevettero una diagnosi di cancro entro dodici mesi e 90 no. Complessivamente, 159 persone — il 72,9% dei positivi — furono sottoposte ad almeno una procedura invasiva.
Fra le 90 persone classificate nello studio come falsi positivi, 43, pari al 47,8%, ebbero almeno una procedura invasiva. Il tempo mediano fino alla risoluzione diagnostica fu di 36 giorni nei veri positivi e di 75 giorni in chi non ricevette una diagnosi oncologica.
Questi dati non dimostrano che le procedure fossero inappropriate. Una biopsia può essere il passaggio necessario per escludere un tumore. Mostrano però che il costo clinico e umano di uno screening non coincide con il prelievo: comprende tutto ciò che il segnale rende necessario.
Due versioni del test, due livelli di prova
Il dossier richiede una lettura accurata anche per un’altra ragione.
Nei due trial, i risultati comunicati ai partecipanti e utilizzati per guidare gli approfondimenti provenivano da MCED-V2. Il dispositivo oggetto della domanda FDA, Galleri, presenta differenze di processo, classificatori e pipeline bioinformatica. Le prestazioni del dispositivo candidato sono state stimate riesaminando retrospettivamente campioni di plasma congelato provenienti dai trial.
La FDA dichiara di avere valutato il confronto fra le versioni e di non avere quesiti aperti per il panel sulla concordanza. Ciò non cancella la distinzione metodologica:
- i dati sul percorso reale, sulle procedure e sull’ansia derivano dal test investigazionale i cui risultati furono restituiti;
- le prestazioni del candidato all’approvazione derivano dal riesame di campioni conservati;
- la decisione regolatoria deve collegare in modo credibile i due insiemi di evidenze.
È un passaggio familiare alla medicina di laboratorio: quando cambiano algoritmo, reagenti, workflow o versione software, il nome commerciale da solo non prova l’identità analitica e clinica del sistema.
Lo stadio IV è diminuito? Il primo anno non chiude la questione
Nel primo ciclo di NHS-Galleri, l’incidenza dei tumori in stadio IV risultò inferiore del 3% nel braccio di intervento considerando tutti i tumori abitualmente stadificati, con un rapporto di incidenza di 0,97 e intervallo di confidenza al 95% da 0,78 a 1,21.
Nel gruppo prespecificato di dodici tumori responsabili di una quota importante della mortalità oncologica, la riduzione osservata era del 13%, con rapporto di incidenza 0,87 e intervallo da 0,68 a 1,13.
Gli intervalli includono 1 e, precisa il documento FDA, non fu eseguito un test statistico formale per questa analisi del primo ciclo. Inoltre la riduzione dello stadio IV non fa parte dell’indicazione proposta all’Agenzia.
Il fatto è quindi che esiste un segnale di possibile beneficio da studiare. L’interpretazione corretta non è che il beneficio sulla diagnosi precoce sia già dimostrato.
Nel campo dello screening, trovare più tumori non è automaticamente un esito sufficiente. Occorre capire quali tumori vengono trovati, in quale stadio, quali sarebbero diventati clinicamente rilevanti, quanti approfondimenti vengono prodotti e, infine, se il programma riduce malattia avanzata e mortalità senza generare danni sproporzionati.
Il prelievo può essere vicino. L’analisi non è un POCT
Questo test non è un point-of-care test. Il sangue viene raccolto, il plasma separato, il DNA libero estratto e trattato, quindi sequenziato e analizzato attraverso classificatori di apprendimento automatico in un laboratorio centrale.
Ma proprio questa distanza fisica offre una lezione alla diagnostica di prossimità.
La prossimità non coincide con il luogo in cui avviene l’analisi. Può iniziare nello studio del medico, in un centro territoriale o, un giorno, in altri punti di accesso. Diventa però assistenza soltanto se esiste una rete capace di governare:
- La selezione. Chi è eleggibile, con quali rischi, controindicazioni e screening già previsti?
- Il consenso informato. La persona comprende che positivo non significa diagnosi e negativo non significa assenza di cancro?
- La preanalitica. Identificazione, raccolta, separazione, stabilità e trasporto sono tracciati?
- La presa in carico del positivo. Esiste un centro responsabile, con accesso definito a imaging, endoscopia, anatomia patologica e consulenza specialistica?
- La gestione del negativo. Chi impedisce che il nuovo test sostituisca impropriamente gli screening raccomandati?
- La chiusura del percorso. Chi verifica che ogni segnale abbia raggiunto una risoluzione documentata?
- L’equità. Il beneficio potenziale è accessibile anche a chi ha meno risorse, vive lontano o incontra ostacoli linguistici e digitali?
- La capacità del sistema. Quante procedure aggiuntive può assorbire la rete senza rallentare i pazienti sintomatici o gli screening già efficaci?
Un test con elevata specificità può comunque fallire come politica sanitaria se il risultato positivo resta senza agenda, se il cittadino paga da solo gli approfondimenti o se il negativo genera falsa rassicurazione.
Approvazione del dispositivo e programma di screening non sono sinonimi
Il voto di domani riguarda il quadro regolatorio statunitense. Non autorizzerà automaticamente l’uso nell’Unione europea e non inserirà il test in un programma pubblico italiano.
In Europa, la conformità dell’IVD ricade nel Regolamento (UE) 2017/746, che richiede prestazioni analitiche e cliniche coerenti con la destinazione d’uso, gestione del rischio, sorveglianza e informazioni corrette per utilizzatori e pazienti.
Un programma di screening richiede un livello ulteriore: valutazione di efficacia, rapporto beneficio-rischio sulla popolazione, organizzazione, qualità, sostenibilità, equità e capacità di assicurare diagnosi e cura dopo il test. La raccomandazione del Consiglio dell’Unione europea sullo screening oncologico) riguarda programmi organizzati e basati sulle prove; un’eventuale conformità del dispositivo non inserisce da sola uno screening multi-tumorale in quei percorsi.
È la stessa separazione che vale per ogni tecnologia diagnostica: un dispositivo può essere legalmente commercializzabile senza essere automaticamente appropriato per ogni popolazione, ogni setting e ogni modello di finanziamento.
Fatto, interpretazione e opinione
Il fatto è che il 23 settembre un comitato FDA discuterà e voterà sulla sicurezza, efficacia e bilancio beneficio-rischio di un test ematico multi-tumorale destinato ad adulti asintomatici di almeno 50 anni. Nei due studi presentati, la sensibilità di episodio a dodici mesi era 31,6–35,0%, la specificità 99,74–99,85% e il valore predittivo positivo 66,2–77,0%. Un positivo richiede conferma; un negativo non esclude il cancro né sostituisce gli screening raccomandati.
L’interpretazione prudente è che la tecnologia possa aprire una capacità nuova, soprattutto per tumori privi di screening consolidato, ma che la parola “precoce” debba essere dimostrata per tumore, stadio e risultato clinico. L’elevata specificità non rende irrilevanti i falsi positivi quando il test viene proposto a popolazioni molto ampie.
La mia opinione è che il dibattito non dovrebbe fermarsi alla domanda “quanto è accurato il test?”. La domanda completa è: quale servizio dobbiamo costruire prima di offrire quel risultato a una persona sana?
Industria, laboratorio, oncologia, medicina generale, radiologia, anatomia patologica, psicologia, sanità pubblica e sistemi informativi devono progettare insieme il percorso. Se uno solo di questi passaggi manca, il segnale viaggia più velocemente della cura.
Il POCT è un ecosistema, non una semplice macchina. Lo stesso vale per la diagnostica centralizzata che pretende di avvicinare la prevenzione: la prossimità non si misura in chilometri tra paziente e analizzatore, ma nella distanza tra un segnale e una decisione sicura.
Un prelievo può durare pochi minuti. L’incertezza, nei falsi positivi di PATHFINDER 2, ha richiesto in mediana settantacinque giorni per essere risolta.
Se domani un test rilevasse un segnale oncologico in una persona senza sintomi, il nostro sistema saprebbe dirle non soltanto che cosa potrebbe avere, ma dove andare, entro quanto tempo e chi resterà responsabile fino alla diagnosi?